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成分異常復雜，關乎人類健康的母乳中，低聚糖是最令人矚目的一類活性成分，一塊亟待發掘的寶藏！

近期，全球知名母乳低聚糖(HMOs)供應商帝斯曼宣布，日前向中國相關部門提出的六種HMOs合成菌株的安全性申請已經批準，意味著為HMOs爭取在中國合規地位之路邁出重要一步。帝斯曼HMOs全球商業總監 Godert Zijlstra 表示：未來還需接受國家食品安全風險評估中心 (CFSA) 的技術審查、面向公眾的意見征詢、國家衛生健康委員會 (NHC) 的審批等繁瑣復雜的步驟流程。

盡管如此，此次菌株安全性獲批，足以令人欣喜。帝斯曼預計，HMOs在中國達到商業化至少需要四年時間，眾多企業早已對這個龐大市場青睞已久，紛紛提早謀劃布局。據悉，知名配料企業科漢森也于今年發出消息，稱其生產的HMOs在我國審批流程正在進行中，未來兩年內有望獲得許可。

圖片來源：www.nestlenutrition-institute.org

在海外，HMOs儼然已成時下最熱門的功能性配料，相關研究成果層出不窮，添加HMOs的配方奶粉出現規模上市趨勢。HMOs究竟有何魅力，讓資本愿意為其加碼，消費者愿意為其買單？面對充滿機遇，版圖廣闊的藍海市場，各國玩家如何各顯神通搶占高地，創建自己的HMOs王國？當前市場格局雛形已現，HMOs的下一個機會點會在哪里？

母乳中的黃金成分，

強大健康功效催生廣闊商機

《中國居民膳食指南（2016）》中明確指出：母乳是嬰兒最理想的食物，純母乳喂養能滿足嬰兒6個月齡以內所需要的全部液體、能量和營養素。除此之外，母乳有利于腸道健康微生態環境的建立和腸道功能生物成熟，降低感染性疾病和過敏發生的風險。母乳的強大健康功效乃配方奶粉無法比擬。無限靠攏母乳標準成為配方奶粉不斷迭代升級的終極目標。隨著現代分析技術的不斷進化，母乳的神秘面紗被逐層揭開，一個成員眾多，益處驚人的活性家族——母乳低聚糖，浮現在世人面前。

圖片來源：www.pediatricproconnect.com

早在1886年，澳大利亞兒科醫生和微生物學家Escherich就發現嬰兒腸道中的細菌與消化功能存在聯系。1900年，Moro和Tissier兩位學者分別證實母乳喂養和人工喂養的嬰兒糞便中細菌組成上存在差異。科學家們由此產生了一個大膽假設：母乳中是否存在造成嬰兒腸道細菌不同的成分呢？這個假設在1926年得到了證實。Sch?nfeld發現母乳的乳清中含有促進兩歧雙歧桿菌生長的促進因子。受到當時技術的局限，人們始終無法明確這個促進因子的真實身份。之后，法國科學家Polonowski和Lespagnol又從母乳乳清中檢測到具有碳水化合物特征的組分，并命名為“gynolactose（乳寡糖）”。直到1954年，Gy?rgy才證實了促使雙歧桿菌增長的促進因子是一類低聚糖。同年，Polonowski和Montreuil兩位科學家采用二維紙色譜分析法從乳寡糖中分離出低聚糖。

1983年，Egge等用快速原子轟擊質譜法確認了HMOs，2000年以后，HMOs的分析及功能等系列研究獲得飛速發展。最新的研究表明，遺傳、地域、環境的不同，會對HMOs產生影響，不同國家、人種母乳中的HMOs具有顯著差異。這項結果的公布，也為各國HMOs市場的本地化發展埋下伏筆。

HMOs研究歷程? 圖片來源：YMINI

如今，世人已經明確HMOs是一類復合低聚糖，以游離形式存在于母乳中，含量約為5—15g/L，僅次于乳糖和脂肪，是母乳中第三大營養成分。母乳低聚糖一般由3-9個單糖聚合而成，包括D-葡萄糖（Glc）、D-半乳糖（Gal）、N-乙酰葡萄胺(GlcNAc)、L-巖藻糖（Fuc）、唾液酸（Sia）。目前在人乳中已確認結構的HMOs超過250種，以2'-巖藻糖基乳糖（2'-FL)、3-巖藻糖基乳糖（3-FL）、乳糖-N-四糖（LNT）、3'-唾液乳糖（3'-SL）和6'-唾液乳糖（6'-SL）為主要研究對象。

母乳及HMOs的組成? 圖片來源：Kyowa Hakko Bio

大量研究證實，HMOs具有維護腸道微生態平衡、調節免疫力、預防壞死性小腸結腸炎、促進大腦發育、減少感染等主要功能。多年來，圍繞HMOs的生理功效、提取制備和商業化產品的開發成為專家學者、食品巨頭、資本大鱷追捧的熱點。

HMOs的生理功能。圖片來源：YMINI

功效再好的成分，如果不能達到量產，其身價必將大打折扣。總體而言，全球HMOs研究始終在功效探究、生產技術兩個方向上并駕齊驅。HMOs 的生產技術可分為天然提取，化學合成以及微生物合成三種。HMOs含量甚微，天然提取的成本極高，難以產業化。化學合成法由于效率低、工藝復雜，且存在食品安全隱患，因而市場局限性大，發展前景一般。而基于大腸桿菌、酵母菌等生物工程菌的微生物合成技術因其生產成本低、環境污染小等優勢，是當今HMOs商業化實踐中表現最活躍的領域。

基于合成生物學的HMO生產模式。圖片來源：sciphi.cn

高速奔跑的HMO市場，

誰持彩練當空舞？

根據MarketWatch發布的母乳低聚糖市場報告，2018 年HMO全球市場規模為7882萬美元，未來將保持15.3%的復合年增長率，2026年將達到2.388億美元。其中北美地區作為HMOs市場主陣地，占全球份額的70%。

美國和歐洲是HMOs最早實現商業化的地區，在母乳中含量最豐富的2’-FL（2'-巖藻糖基乳糖）在2014年就已獲得美歐市場監管許可。雅培在2016推出含2’-FL的嬰幼兒配方奶粉，成為HMOs市場上“第一個吃螃蟹”的企業。雀巢（惠氏）則緊追其后，于2017年推出同類型產品。歐美市場多點開花，亞太地區也躍躍欲試，多國（地區）監管機構先后對2'-FL安全性發布相關意見，已有新加坡、馬來西亞、越南、澳大利亞、新西蘭、中國香港、中國臺灣先后通過了2'-FL的監管許可，并陸續應用于嬰幼兒食品之中。據不完全統計，自2016年以來含HMOs產品已在全球45個國家（地區）生產銷售。

圖片來源：公開資料

在中國大陸，早在2016年，國家衛計委就已向社會公布將2'-FL作為食品添加劑新品種的征求意見。今年10月21日，國家食品安全風險評估中心再次發文向全社會征求意見，擬將2'-FL（合成法）的使用范圍從嬰幼兒配方食品擴展至兒童乳粉。結合最近一年來，數家企業向政府機構提交與HMOs應用相關的評估申請，令人愈發看到HMOs在大陸迎來合規性的曙光。

除了陸續出臺的利好政策為HMOs營造良好的市場環境，各國商業化推手們的“推波助瀾”使得這股HMOs熱在全球持續升溫。

1、海外玩家齊入局，爭先部署HMOs市場戰略

縱觀全球，HMOs 的生產廠家不超過 20 家，均通過優化生產技術、擴大生產規模和生產基地等方式拓展市場版圖。

國外主要HMOs制造商。圖片來源：CB Insights

（1） Glycosyn LLC

Glycosyn LLC是一家基于生物技術的治療、診斷與膳食補充劑公司。Glycosyn開發出一種特殊的大腸桿菌，能夠高效合成商業用途的高純度2'-FL。該公司還擁有利用HMO治療炎癥性腸病和腸易激綜合征，以及將HMOs作為益生元的專利技術。目前，Glycosyn已經培育出可以合成15種中性和酸性HMOs的生產菌株和發酵/純化工藝，其中部分生產水平已達到或接近商業化標準。此外，Glycosyn 的實驗室正在定期生產足夠數量的稀有HMOs，以支持對相關營養與疾病的臨床前研究，并為與其合作的科研機構和專家學者提供穩定的原料供給。

大腸桿菌工程菌生產2‘-FL/3-FL原理圖。圖片來源：ACS

2019年5月，Glycosyn 與全球化工巨頭巴斯夫公司簽署合作協議，旨在推動HMOs在膳食補充劑、功能性營養品和醫療食品領域的開發和商業化。根據該協議，巴斯夫將獲得Glycosyn 公司腸道健康產品組合在嬰幼兒營養產品領域以外的獨家專利許可。

（2） Glycom

位于丹麥的生物技術公司Glycom是唯一一家自主擁有產品開發、臨床前和臨床開發、監管和大規模生產全鏈條能力的HMOs供應商。

Glycom的創始人是五位聞名世界的碳水化合物科學家，為企業注入雄厚的科研實力。2005年，Glycom開始傾力破解 HMOs背后龐雜的密碼奧義，通過化學合成技術重組HMOs晶體的方式，首次生產大量用于科學研究的HMOs單體，并于2007年開展大規模合成HMOs的臨床實驗。隨著合成技術的不斷升級優化，Glycom 開始將重心從有機化學合成法轉向微生物發酵法，投入“以單糖為基底，巖藻糖轉移酶催化合成HMOs”的相關研發中，并投入大量資金打造具有全球先進水準的HMOs微生物發酵生產基地，該基地于 2017 年投入運營。目前，Glycom擁有近百項專利，除HMOs合成專利外，同時布局醫藥健康產業。

Glycom斥資5000萬歐元打造的HMOs制造基地。圖片來源：European Biotechnology

2020 年 2 月 24 日，Glycom 被荷蘭皇家帝斯曼集團以 7.65 億歐元價格收購。Glycom 的加入使得帝斯曼進一步鞏固了其生命早期營養和膳食補充領域的霸主地位。帝斯曼目前具備10種HMO的生產能力，其中6種已投放市場，堪稱HMOs商業化的最大推手。

（3） Jennewein Biotechnologie

德國生物技術公司 Jennewein Biotechnologie 也是生物合成HMO領域的先驅之一。除擁有6個商業化HMOs產品外，還擁有完善的產品線、全球客戶基礎和知識產權組合——在全球主要市場獲得超過200項專利授權。在HMOs生產技術研發上，Jennewein 通過在大腸桿菌體內植入特定糖基轉移酶基因，使菌體能夠表達復雜的牛乳寡糖并產生大量活化糖作為HMO結構的起始材料。

2020年9月，旨在加強自身微生物和發酵技術平臺實力，實施“2025Strategy”的全球益生菌行業領軍者科漢森公司宣布收購Jennewein Biotechnologie。科漢森首席執行官 Mauricio Graber 表示：“Jennewein 是 HMOs 行業的領導者，他們的產品將與我們的 LGG? 和 BB-12? 產生強大的協同作用，兩家公司的合并將創造更強的競爭優勢。” 此次收購無疑將加速科漢森邁入HMOs行業，并成為頭部玩家。

（4）日本麒麟

目光轉向東方。在參與HMOs商業化競賽的亞洲企業中，日本麒麟公司通過建立生產工廠，成為HMOs產業鏈上的重要一員。

2020年11月，麒麟控股子公司協和發酵生物宣布：將在泰國開設一家新工廠用于HMOs的制造生產（2022 年夏季投入使用），屆時將是世界首個達到工業標準的HMO生產系統。新工廠可生產三種微生物發酵HMOs，發別為 2’-FL（2'-巖藻糖基乳糖）、3’SL（3'-唾液酸乳糖）和 6’SL（6'-唾液酸乳糖），預計年產能達300噸，所生產的HMOs除了用于協和發酵及麒麟其他產品的開發，還計劃供應給世界各地有需要的公司及科研單位。

麒麟微生物發酵法生產HMOs。圖片來源：麒麟

除了上述企業，來自美國的生物技術公司Conagen和 ProZyme 、比利時生物技術公司 Inbiose等都憑借先進的HMOs生產技術，成為全球HMOs市場中的重要成員。

2、國內后起之秀迎頭趕上，未雨綢繆百億潛在市場

中研網預計，中國HOMs市場規模在未來數年內將達到300億-600億元人民幣。國內企業看準HMOs巨大商機，早已開始技術布局。其中，以一兮生物和恒魯生物為代表。

圖片來源：sciphi.cn

（1）一兮生物

2020年，一兮生物宣布將在年底進行HMOs的投入生產測試，2021年進行規模化投產。這一舉措，不但填補國內HMO市場的空白，也讓一兮生物成為國內HMOs行業頭部企業。在生產技術上，一兮生物拋棄傳統合成工藝，通過自主研發基因修飾菌株平臺——GMM，成功將合成生物學與人工智能算法進行有機整合，基于GMM平臺建立的數據—菌株—預測—驗證的“EVIDENCE—BASE”研發路徑，改變數十個基因的代謝通路，利用機器學習對整條代謝通路進行模塊化整合，大幅度提升2’-FL的生產得率，降低生產成本。

一兮生物自主研發的GMM平臺圖片來源：36氪

（2）恒魯生物

2020年10月，生物技術服務商“恒魯生物”獲華耀資本數千萬元Pre-A輪融資。恒魯生物成立于2018年3月，專攻糖類、海洋生物肽、特醫食品、生物醫藥領域的研發、生產與銷售。2017年底，公司創始人及首席科學家方詡教授率團隊采用獲得自主知識產權的“生物酶法”和“生物催化”技術，以蔗糖、葡萄糖和乳糖為底物，酶法成功合成兩種 HMOs，純化后的寡糖及其衍生物純度在90%以上。

圖片來源：中新網山東

此項創新技術標志著國內企業將擺脫HMOs領域對歐美供應商的長期依賴，在酶法生物合成HMOs領域，我國已經站在世界最前沿。

健康大潮推動市場升級，

HMOs的未來在哪里？

站在商業角度看，HMOs最大的價值在于：它為包括配方食品、特醫食品在內的功能食品升級找到一個絕佳的突破口。從追求全天然食材、高新鮮度，到科學精準的配方，再到引入經科學驗證的功能成分，食品創新焦點日益科學化、專業化，反映出人們對于健康的訴求在快速升級。隨著對動物乳源活性成分的挖掘研究日臻成熟、后繼乏力，成分遠較動物乳復雜、而認知程度又很低的母乳HMOs成為尋找功能食品新動力的寶庫。

1、HMO引領配方奶粉的下一輪創新熱潮

當前，配方奶粉的創新熱點已從宏觀營養成分配比向母乳靠攏（如乳清蛋白與酪蛋白、礦物質與維生素、DHA/EPA等不飽和脂肪酸的均衡配置），邁向微觀成分的復刻。這其中就包括諸多微量活性成分的“補齊”，如乳鐵蛋白、OPO結構脂、乳脂肪球膜等。隨著HMOs在工業化可行性（穩定、高產量、低成本的合成或分離提取工藝）、安全性上均得到認可，將源源不斷給配方奶粉增添新的活力。

首先，母乳中的低聚糖種類多達上千種，目前完成結構測定有200多種，而真正投入商業化的不過數種。鑒于這些微量成分在促進嬰幼兒（也包括特殊病患者）大腦、神經、免疫系統發育上的獨特作用，HMOs將成為配方奶粉功能差異化的最重要源泉。

其次，針對中國母乳人種與地域特征的研究已經開展數年，以伊利、飛鶴為代表的乳品企業積累了大量統計數據。這些數據成為設計本土化配方奶粉的重要依據，而HMOs就成為體現地域特征的載體之一。

圖片來源：www.mr-gut.cn

比如，2021年9月，Quantum Hi-Tech Biological (QHT) 研究人員發現，與北美和南美人群相比，中國母親分泌 2'-FL 的可能性較小。從各國的HMOs添加標注也能體現出這個問題。例如EFSA 專家委員會根據歐洲人母乳中低聚糖的組成，規定2'-FL的添加濃度為不高于1.2g/L；而澳大利亞澳新食品標準局（FSANZ）則規定2'-FL的添加濃度不超過2.4g/L。

目前，HMOs的主要商業版圖仍集中在嬰幼兒配方乳范疇。HMO已成為各奶粉企業在高端品線上體現差異化的重要支點。

比如雅培早在2016年就推出含2'-FL的Similac Pro-Advance，通過激活免疫細胞釋放保護性蛋白質來提高嬰兒免疫支持。不久之后又推出含2'-FL的液體配方奶。今年11月，雅培推出含五種HMOs成分（2'-FL、3-FL、3'-SL、6'-SL 和 LNT）的Similac 360 Total Care ，涵蓋巖藻糖基化、唾液酸化和乙酰化 3個類別，是目前市面上最近接母乳成分的配方奶。

圖片來源：亞馬遜

2017年雀巢在德國推出的含兩種HMOs的Nan Optipro Supreme系列奶粉；惠氏啟賦、嘉寶均推出不同形式的HMO配方奶粉，輔以DHA、益生菌、OPO、磷脂等多種功能成分。

惠氏英國旗下品牌SMA?推出的ADVANCED First Infant Milk。圖片來源：惠氏官網

2、助力成人功能食品研究，HMO商業價值不斷外延

從生物進化的角度來看，HMO主要是幫助嬰兒建立自身的腸道微生態、免疫系統以及維持正常的腦發育。然而，隨著更多針對成人的研究發現，HMO在成人功能食品開發中的價值也日益凸顯。

芬蘭最新研究表明，導致齲齒的重要細菌之一——變形鏈球菌無法在含2'-FL的環境里增殖，HMOs有成為母乳預防齲齒的關鍵因素之一。據悉杜邦公司基于此項結果，正在進行HMO對于預防和控制齲齒的潛力的深入研究。

巴斯夫則致力于HMO與參與體重控制的腸道微生物群變化的相關性研究。研究結果表明，2'-FL可以預防腸腦軸功能障礙導致的體重增加、肥胖和食欲亢進。未來HMOs有望在體重管理、減肥產品中發揮亮眼作用。

2020年7月，擁有近百年歷史的美國營養品公司Standard Process推出首款含2'-FL的膳食補充劑，2'-FL與甜菜根、秋葵共同增加腸道中雙歧桿菌的豐度，改善成人消化和免疫系統健康。此款產品的推出，標志著含HMOs功能食品正式拓展到成人領域。

圖片來源：Standard Process of Central Texas Facebook

一直致力于HMO研究的加州大學圣地亞哥分校健康科學學院Sara Moukarcel博士認為：嬰兒期和成人期，人體對病原體和慢性病的抵御機制是相近的，嬰兒配方食品中HMO所表現出的生理功效，啟發我們在成人身上可以找到更多的例證。HMO對成人臨床研究有望在5年內獲得確定結論并進入商業化階段，它們可以治療肥胖癥、克羅恩病、心血管疾病，甚至是諾如病毒等細菌感染的爆發。